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― 目次 ―

01:41 長谷川先生が認知機能障害の研究に取り組まれた結果
06:07 学会での研究発表で認知症の薬が発表されるはずが・・・
14:12 「長谷川理論」とは!?
18:53 ホモシステイン酸は身体にどういう影響があるの?
24:06 ニプロさんとの共同研究について
26:41 軽度認知障害者の検証結果
28:10 ハセトールのご紹介
31:49 ハセトールの使用後の血中ホモシステイン酸値の変化

患者さんやご家族に
こんな方はいませんか?

  1. 財布や鍵など、物を置いた場所がわからなくなる
  2. 5分前に聞いた話を思い出せない
  3. 周りの人から「いつも同じことを聞く」と言われる
  4. 今日が何月何日かわからないときがある
  5. 言おうとしている言葉がすぐ出てこない
  6. 貯金の出し入れや、家賃、公共料金の支払いが1人では難しい
  7. 1人で買い物に行くのが不安
  8. バス電車、自家用車などを使った1人での外出が難しい
  9. 自分で掃除機ほうきを使って掃除ができない
  10. 電話番号を調べて、電話をかけることができない

高齢社会の日本にとって、
認知機能障害は国家的課題です


現在、65歳以上の高齢者の約7人に1人が認知機能障害と見込まれており、
2025年には高齢者の約5人に1人が認知機能障害の症状が現れると言われています。

そこで昨年、政府が認知症対策を強化するため「認知症施策推進大綱」を決定し、
「共生と予防を掲げましたが、未だに有効な治療法・予防法は見つかっていません

また、日本だけでなく、世界的に見ても治療法がわかっておらず、
患者だけが今もなお増え続けています


世界中の企業が多額の資金と時間を費やし、治療薬開発を進めていましたが、
いずれも失敗に終わっており、治療薬開発そのものから撤退する企業も相次いでいます。

※予防とは「認知症になるのを遅らせる」「認知症になっても進行を緩やかにする」という意味



根強く残る、アミロイドβベータ仮説

多くの研究者や製薬会社は「認知機能障害の原因物質は"アミロイドβ"という異常蛋白たんぱくである」と唱えています。

しかし、最近の研究ではネズミや健常者の脳組織研究においてもアミロイドの濃度が上昇しているにもかかわらず、認知機能や学習能力は必ずしも低下しないという事実が明らかになり、このアミロイドβ仮説が疑問視されるようになりました。

それでもなお、アミロイドβ仮説を支持している人が多いのです。



認知機能障害を引き起こす
”新たな因子”の発見

今回ご紹介する「HASETOL(ハセトール)」の開発者である長谷川亨先生は、
長年の研究により高齢期の認知機能低下と血液に含まれる
”とある物質”に関連性があることを世界で初めて発見
しました。

日本ではアミロイドβ説が主流となっていますが、
認知機能低下のメカニズムを別の視点から考えた「長谷川理論」は
サプリメント大国であるアメリカでも注目
されています。


HASETOL開発者

長谷川研究所株式会社 取締役会長
医学博士
長谷川 亨 Toru Hasegawa


1969年3月東北大学理学部生物学科卒業
1972年3月東北大学院薬学研究科修士取得
1980年3月岡山大学医学部論文博士取得
1999年4月佐賀医大にて認知機能障害の研究開始

佐賀医科大学在職中から緑茶が認知機能障害の予防に効果がある事を発見し、
そこから認知機能障害とホモシステイン酸との関係を追及。

2010年認知機能障害のモデルマウスでホモシステイン酸(HCA)
記憶障害の原因である事を全世界で初めて発見した。

「長谷川理論」とは

voice
認知機能障害を引き起こす因子物質は
ホモシステイン酸(HCA)である

ホモシステイン酸は血液中に流れており、血中から尿に排出されますが、
加齢・ストレス・生活習慣病(高血圧や糖尿病)などを経験することで
濃度が増し、血中に留まってしまいます

その結果、血中に留まったホモシステイン酸が脳内の神経細胞に侵入し、
支障をきたすことで認知機能に障害があらわれる
という理論です。


  • 認知機能障害の原因物質はホモシステイン酸(HCA)である

    • 認知機能障害を持ったモデルマウスでホモシステイン酸が記憶障害の原因であることを2010年に発見。
    • 血液中のホモシステイン酸濃度によって、健常者(NC)と軽度認知障害者(MCI)の鑑別が
      92%の感度で可能
      であることをニプロ総合研究所が証明しました。

    •  ニプロ総合研究所発表内容1
      NC(健常者)にもホモシステイン酸は検出されるが、MCI(軽度認知障害者)と比較すると、92%の確率でホモシステイン酸の量差異が認められた。

      ▼クリックすると拡大します▼

       ニプロ総合研究所発表内容2
      MCI(軽度認知障害者)と認知機能障害患者のホモシステイン酸は微増することが確認され、MCIとADは93%の確率で神経変性疾患物質(リン酸化タウ)の大幅な増加が認められた。

      ▼クリックすると拡大します▼
  • 老化・ストレスによりホモシステイン酸血中濃度が上昇する

    • 加齢などにより、腎機能が低下することでホモシステイン酸の尿中放出は減少し、ホモシステイン酸の分解酵素も減少します。
    • 人はストレスを受けると、ストレスホルモン(ACTH)が増えます。
      また、ストレスを受けなくてもホモシステイン酸が脳の中に増えると、ストレスを受けたと同じような現象が起こります。
      (メタボ・糖尿病・高血圧などもストレスになります)
    • グラフのように、ストレスホルモンとホモシステイン酸とは正の相関を示します。
    ▼クリックすると拡大します▼
  • ホモシステイン酸が脳内に侵入し、
    eNMDA受動体を刺激して脳神経細胞死を引き起こす


    • 運動が認知機能改善に有効とされる理由は
      運動をすることによって脳内に「BDNF」というホルモンが発生し、
      「eNMDA」という受容体を抑制してホモシステイン酸の侵入を阻止
      するためです。

ホモシステイン酸(HCA)とは?

「ホモシステイン酸」とは簡単に言えば体の中に活性酸素を作り出す物質です。

実は、生理学の本にも記載されていないことが多く、
研究者の中にはホモシステイン酸の存在すら知らない
人も多いそうです。


ホモシステイン酸が多く含まれている人は、
老化が促進する
という現象が見られます。

この写真は認知機能障害の患者さん
美容を専門にしている同じ年齢の女性との比較写真です。

認知機能障害の患者さんの老化が促進していることが
はっきりとお分かり頂けると思います。



また、近年ではホモシステイン酸はグルタメイト(Glutamate)と呼ばれる
私たちの脳にある神経伝達物質と同じような働きをすることが理解されてきており、
さらに、グルタメイトよりも強力な神経伝達作用を持っていることもわかってきたのです。



長谷川 亨先生の論文が
Journal of Alzheimer’s Diseaseという
世界的に有名な認知症専門雑誌に掲載されました!


ホモシステイン酸はアミロイドβよりも上流のアルツハイマー病の原因物質であり、
アルツハイマー病の早期発見のターゲットとしてはもちろん、
治療ターゲットとしても有用である可能性が考えられます。(※一部抜粋)


血中ホモシステイン酸がMCIを検出できる。予備試験結果

Tohru Hasegawa1, Yoshinori Kosoku2, Yuka Sano2, Hiroshi Yoshida2, Chiaki Kudoh3,and Takeshi Tabira3,4
1. Saga Women’s Junior College, 845-0024, Saga, Japan
2. R&D Center, Nipro Co., 525-0055, Kusatsu, Shiga, Japan
3. KUDOH Clinic for Neurosurgery and Neurology, 143-0016, Ota-ku, Tokyo, Japan
4. Graduate School of Medicine, Juntendo University, 113-8421, Bunkyo-ku, Tokyo,Japan


論文(日本語バージョン)


アブストラクト

アルツハイマー病の治療において早期かつ軽度の段階で治療することが重要です。
また、早期診断マーカーは低侵襲で費用対効果の高い血液ベースのバイオマーカーが望ましいです。
現在、脳のアミロイドβの蓄積と血漿中のアミロイドの関連が示されており、アミロイドβ1-42 による診断がアルツハイマー病の早期診断において有用な指標であるとされています。

しかしながら、アミロイドβの蓄積が必ずアルツハイマー病の発症につながるとは証明されていません。

我々は本論文でホモシステイン酸がアルツハイマー病の早期マーカーとして有用であることを示しました。
33 人の血漿のホモシステイン酸、TNF-α、コルチゾール、ACTH、タウ、リン酸化タウ濃度を測定しました。
血漿ホモシステイン酸は MCI と NC の鑑別においてとてもたかいAUCを示しました(0.116μMをカットオフとした時感度91.7%、特異度77.8%)。

一方 MCI と AD の鑑別においては従来のマーカーであるタウ・リン酸化タウが高い AUCを示し(それぞれ 17.0pg/mL,5.9pg/mL の時、感度 83.3%,91.7%、特異度 91.7%,75.0%)、MMSE との相関があることも確認できました。

我々の結果は血漿中のホモシステイン酸濃度が脳の傷害を示す血漿中タウ・リン酸化タウよりも早期に上昇することを示唆しており、アルツハイマー病の早期診断において有用な指標となる可能性を示唆しています。
ホモシステイン酸は NMDA 受容体を過剰活性させる酸化ストレス物質であり、アルツハイマー病において NMDA 受容体の過剰活性がアミロイドの重合とタウのリン酸化を促進することが知られていることからアミロイドよりも上流にあると考えられ、アルツハイマー病の原因物質である可能性が考えられます。

そのため、治療ターゲットとしても有用である可能性も考えられます。


序文

認知症の治療では早期発見・早期治療が重要とされ、抗アミロイド抗体治療では超早期であるアミロイドの蓄積が始まる前に治療を検討する研究などが検討されています(参考論文)。

一方でアミロイド病理を何が引き起こすのか、アミロイド病理とタウ病理は何がつなぐのかはよく分かっていませんでした。
最近の研究において NMDA 受容体はアミロイドと相互作用しており、アミロイドの産出やオリゴマー化に何かしらの役割を持っていること、NMDA 受容体の過剰活性がタウのリン酸化を引き起こしている可能性が示されました(論文)。

しかしながらなにが NMDA 受容体の過剰活性を引き起こすのかその詳しい機序は分かっていません。
そこで我々はより早期にアルツハイマー病を発見できる因子として、NMDA 受容体の過剰活性を引き起こす可能性があり、血液での測定が可能なバイオマーカーを探索しました。

我々は酸化ストレスにより産出される酸化物質であるホモシステイン酸に着目しました。
ホモシステイン酸はメチオニンやホモシステインが酸化されることによって生じるグルタミン酸の類似物質であり、低濃度で NMDA 受容体を過剰活性させ、非常に高い脳毒性を示します。

我々はこれまでアルツハイマー病モデルマウスにおけるホモシステイン酸抗体治療の有用性(参考論文)、認知症患者における血漿ホモシステイン酸濃度の上昇を報告し、アルツハイマー病とホモシステイン酸の関係性を示してきました。
今回我々はアルツハイマー病の早期診断におけるホモシステイン酸測定の有用性について明らかにしました。


方法

本研究には AD12症例、MCI12症例、NC9名の結果が含まれます。
本研究はくどうちあき脳神経外科の倫理委員会承認の下実施されました。

AD については DSM-5 の基準を満たし、脳画像等でアルツハイマー病の症状が見られるもの、MCI についてはロナルド・ピーターセン博士による MCI の以下の5つの定義(7)を満たすことを基準とし、陰性コントロールには中枢神経系の器質的疾患が存在せず、MMSE28~30 の人を選定しました。

実験に使用した患者血液の採取は 2mL ヘパリン管、2mLEDTA 管で実施しました。
血液は約 1500G で 10 分遠心後、血漿をチューブに分注し-20℃で凍結保存しました。

本実験では ELISA 法によって TNF-α、コルチゾール、ACTH を測定し、CLIA 法によってホモシステイン酸、タウ、リン酸化タウを測定しています。
TNF-α測定は Human TNF-alpha Quantikine HS ELISA KIT(R&D,HSTA00E)を使用し添付文書に従って測定をしました。
コルチゾール測定は CORTISOL ELISA KIT(AlphaDiagnostic,1850)を使用し添付文書に従って測定をしました。

ACTH 測定は ACTHELISA(mdbio,M046006)を使用し添付文書に従って測定をしました。
ホモシステイン酸測定の材料として自作の抗原結合プレートと ALP 標識抗を使用しました。
抗原結合プレートの抗原としてホモシステイン酸と BSA をグルタルアルデヒドにより結合させた BSA 結合ホモシステイン酸を使用しました。
作製した BSA 結合ホモシステイン酸をポリスチレン樹脂製プレートに固定し、抗原結合プレートを作製しました。
標識抗体液は市販のホモシステイン酸認識抗体に ALP で標識し、標識抗体を作成し、PBS で希釈しました。
ホモシステイン酸測定では血漿 50μL と PBS50μL、標識抗体液 100μL を混合し、反応させました。
混合液を抗原結合 ELISA プレートに添加し、反応後、洗浄バッファーで洗浄しました。
洗浄バッファー除去後発光基質で発光させ、発光の減少をプレートリーダーで測定しました。
標準液には BSA 結合ホモシステイン酸を使用し測定値に換算しました。

タウ・リン酸化タウ測定の材料として抗体結合磁性粒子と ALP 標識抗体を使用しました。
tau 測定の磁性粒子では全長 tau441 のアミノ酸配列 16-24 を認識する抗体を磁性粒子に結合させました。
p-tau 測定の磁性粒子ではリン酸化タウ 181 のリン酸化部位を認識する抗体を磁性粒子に結合させました。
tau 測定の標識抗体では tau441 のアミノ酸配列 218-221 を認識する抗体を ALP で標識しました。
-tau 測定の標識抗体では tau441 のアミノ酸配列 16-24 を認識する抗体を ALPで標識しました。

タウ・リン酸化タウの測定では 12.5μL 血漿を PBS で 4 倍希釈し、50μL 標識抗体、50μL 磁性粒子を加えた。
B/F 分離後洗浄液によって洗浄し、100μAPS-5で発光させ、ALP の発光の増加を測定した。
標準液としてタウ測定試薬はリコンビナントタウ 441 を使用し、測定値に換算しました。
リン酸化タウ試薬は抗原部位のペプチドを使用し、ペプチド濃度を測定値に換算しました。


結果

テーブル 1 は、33 人の血漿(AD12 名、MCI12 名、NC9 名)について、血漿中のホモシステイン酸、TNF-α、コルチゾール、ACTH、タウ、リン酸化タウを測定した結果です。

はじめに MMSE と測定値の相関係数を確認し、血漿マーカーと認知機能低下の関係を評価しました。
TNF-α、ホモシステイン酸は中程度の相関があり、タウ・リン酸化タウは強い相関がありました。

この結果は、血漿タウおよび p-タウの測定値の増加が認知機能低下と関連していることを示しました。
一方、TNF-αと HCA の測定値は、認知機能が低下する前に増加するように見えました。

つぎに測定値と診断を比較しました。NC と MCI の鑑別、MCI と AD の鑑別を見ると NCと MCI の鑑別では HCA のみ有意差があり、MCI と AD の鑑別ではタウ・リン酸化タウにおいて有意差がありました。

この結果は、血漿 HCA の測定値は MCI の段階で大きく増加し、血漿タウ・リン酸化タウの測定値は AD の段階で大きく増加することを示しました。
それぞれの項目について MCI の診断、AD の診断に有用か ROC 解析により確認した。

ROC解析を行った結果、ホモシステイン酸測定は NC と MCI の鑑別において高い AUC を示しました。
カットオフを 0.116μM とすると感度 92%特異度 78%でした。
ホモシステイン酸が MCI の診断に有用という結果でした。

MCI と AD の鑑別においては従来のマーカーであるタウ・リン酸化タウが高いAUCを示しました。
それぞれカットオフを19.0pg/mL,5.9pg/mL とすると感度 83.3%,91.7%、特異度 91.7%,75.0%となりました。
ADの診断にはタウ、リン酸化タウが有用でした。


考察

HCA の測定値は MCI の段階で増加し、MCI の診断として有用であるため、アミロイドと同様に、血漿 HCA レベルは AD の初期マーカーとして有用であることが示唆されました。

一方、血漿タウと p-tau の測定値は認知機能低下と関連があり、AD の診断に役立つため、血漿タウと p-tau は疾患の進行を確認するマーカーとして有用であることが示唆されました。

我々の結果では、血漿 HCA レベルは、Aβのように血漿タウおよび p タウレベルよりも早く上昇します。
ホモシステイン酸が NMDA 受容体を過剰活性させる能力を持つことを考えると、次のようなモデルが考えられます。

そのモデルは、血中のメチオニンやホモシステインがストレスなどによって酸化され、ホモシステイン酸になり、血液中のホモシステイン酸濃度が増えるに従って脳の NMDA 受容体が過剰活性され、アミロイドの重合やタウのリン酸化が促進され、認知機能が低下するというものです。

ホモシステイン酸がこの役割を持つとすると、ホモシステイン酸はアミロイドβよりも上流のアルツハイマー病の原因物質であり、アルツハイマー病の早期発見のターゲットとしてはもちろん、治療ターゲットとしても有用である可能性が考えられます。


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”ホモシステイン”
”ホモシステイン酸”の違い



ホモシステインは必須アミノ酸のメチオニンが代謝されて生成されるアミノ酸です。
ホモシステインが増えるにつれて悪玉コレステロールと結合し、動脈硬化の原因にもなります。

これまで世界の学者達がホモシステインと認知機能障害に関して研究を行った結果、
ホモシステインはホモシステイン酸のように細胞を死滅させてしまう程の悪性はなく、
ホモシステインを減少させても認知機能障害は改善しない
といった発表がされてきました。


しかし、ネズミにメチオニンを多量に投与した結果、
ホモシステイン酸が形成され、認知記憶障害とまったく同じような症状を引き起こした
ことから、
ホモシステイン酸が認知記憶障害の原因物質であることがわかってきました。


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NMDA受動体とは


ホモシステイン酸が作用する部位の一つにNMDA受容体というものがあります。

NMDAにはSNMDA受容体eMNDA受容体の2種類があり、
eNMDA受容体が細胞の老化を引き起こし、脳神経細胞は死んでいき、
認知障害を引き起こす
ことが理解されてきました。

そして、そのeMNDA受容体にホモシステイン酸は作用します。

血中のホモシステイン酸の濃度が増えるにしたがって、
MMSEの数値が下がってくる
ことも確認されています。


※世界の標準としての指標である、MMSE検査のこと。



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HASETOLの特徴


ホモシステイン酸と高齢期の認知機能の
メカニズムに着目した
最新版 長谷川式サプリメント

いつまでも自分でしっかりとしたい方に、
患者さんやご家族のことが心配な方に毎日の健康維持に冴えわたる毎日を。

加齢に伴い食事量が減ると、脳に大切な成分の摂取量も減ると考えられています。
いつまでも明るく元気に、前向きな気持ちでいるためにも、
不足しがちな栄養素等をサプリメントでしっかりと補いましょう。

HASETOLは、高齢期の聡明生活を力強くサポートします。


HASETOLの特徴
  • フェルラ酸はeNMDA受容体をブロックし、ホモシステイン酸の侵入を防ぐ
  • 日本山人参精神を鎮める
  • ナイアシンホモシステイン酸を代謝する酵素を助ける補酵素の役割をする
  • ホモシステイン酸を水素ビタミンC還元力によってホモシステインに戻す

HASETOL検証結果

ホモシステイン酸の数値比較

認知機能の変化を証明する方法は血液中のホモシステイン酸の数値を比較することによって、その人の老化あるいは認知機能の程度を高い確率で判定することが出来ます。

8人にHASETOLを1ヶ月間飲んでもらい、飲む前と後で血中のホモシステイン酸濃度を検査したところ、8名全員の数値が下がっていました

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MMSE検査

記憶中心の検査である、MMSE検査でも判定することが可能です。
MMSE検査の点数改善は海馬の機能改善の判断材料になっており、世界標準としての指標にもなっています。

50人に1ヶ月間HASETOLを飲んでもらい、飲む前と後でMMSE検査結果を比較したところ50人全員に1点以上の点数改善がみられました。

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この2つの指標を以って長谷川先生はHASETOLの効能を調べ、
そして特許を出願することが出来たのです。


HASETOLと運動の組み合わせ

先述した通り、運動によってBDNFという脳内ホルモンが発生することから、
運動は認知機能改善に良いとされています。

つまり、eNMDA受容体に作用するホモシステイン酸を代謝し、ブロックしてくれる
「HASETOL」と「運動」の組み合わせが、最も強い効果的な予防方法なのです。

【 理想的な組み合わせ 】


しかし、単に運動をすれば良いという訳でなく、
ホモシステイン酸はストレスにより血中濃度が上昇してしまうので、
出来るだけ楽しいと思える運動を選ぶことが重要
です。

運動が苦手な人や医師などに言われてする運動は
かえってストレス
となり、脳に負担がかかってしまうため、
運動は控えてHASETOLをしっかり飲む
ようにしましょう。


商品情報
内容量 33.3g(370mg×90カプセル)
名称 フェルラ酸加工食品
原材料名 日本山人参(ヒュウガトウキ)葉粉末/フェルラ酸、焼成サンゴカルシウム、HPMC、ビタミンC、ナイアシン、結晶セルロース
栄養成分表示
※3カプセル(1.11g)当たり
エネルギー3.4kcal、たんぱく質0.06g、脂質0.05g、炭水化物0.68g、食塩相当量0.002g
1日の摂取目安量 1日当たり3カプセルを目安に、噛まずにお召し上がりください
使用上の注意
  • まれに体質に合わない方もございますので、体調の優れない場合にはご利用をお控えください。
  • 治療を受けている方、薬を使用している方、妊産婦の方は医師、薬剤師とご相談のうえ、お召し上がりください。
  • 原材料をご参照のうえ、食品アレルギーのある方はご利用をお控えください。
  • 食生活は、主食・主菜・副菜を基本に、食事のバランスを。
保存上の注意
  • 高温多湿・直射日光を避けて保存してください。
  • 開封後はお早めにお召し上がりください。
  • 乳幼児の手の届かない所に保管してください。
発売元 長谷川研究所株式会社
製造販売元 株式会社夢実耕望

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HASETOL(ハセトール)
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開封後はしっかりと開封口を閉め、期限に関わらず1~2ヵ月でお早めにお召し上がりください。
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A. 食品であるサプリメントは、その日の体調によって多少多めに召上って頂いても特に問題はありません。
ただし、たくさん摂ったからといってより健康が増進するものではありませんので、
製品記載の1日の目安を継続して召し上がる事をおすすめしています。
Q. 薬と一緒に飲んでも大丈夫ですか?
A. ハセトール他成分との相互作用において注意喚起されている成分は含まれておりませんが、
ご不安な場合は、医師もしくは薬剤師にご相談ください。
Q. 一日のうちいつ飲んだら良いですか?
A. 食前食後に関わらず、一日のうちいつ召し上がっていただいても構いません。
お忘れのないように、ライフスタイルに合わせてお召し上がりください。
Q. ハセトールはどこで製造しているのですか?
A. 日本国内のGMP認定工場で製造されています。
GMPとは、適正製造規模:Good Manufacturing Practiceのことで、
公益財団法人日本健康・栄養食品協会が工場を認定しています。
Q. ホモシステイン酸は他の病気にも影響しますか?
A. ホモシステイン酸と種々の生活習慣病との関連性を検討した報告は多数あります。
ホモシステイン酸は血中濃度上昇が循環器疾患や脳血管障害において影響するという報告もあります。

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